A peptidgyógyszerek általában 40-nél kevesebb aminosavból álló amidkötésekből álló polimerek.A peptid gyógyszerek magas receptoraktivitása és szelektivitása miatt alacsony a mellékhatások kockázata, a gyógyszeripar nagy érdeklődést mutat a peptidek iránt.Ebben az időszakban számos sztárgyógyszer is létezett, amelyek főként az anyagcsere-betegségek iparában koncentrálódtak, mint például a GLP-1 analóg szomalutid, a gyomor-gátló peptid (GIP), a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) tesiparatid és más kettős gyógyszer. -receptor agonisták.Ráadásul a PDC és RDC gyógyszerek térnyerésével.A polipeptid gyógyszerek előállítási módszerei jelenleg elsősorban a kémiai szintézist és a biológiai fermentációt foglalják magukban.A biofermentációt főként hosszú peptidek előállítására használják.Az előnyök az alacsony előállítási költségek, de az, hogy nem lehet nem természetes aminosavakat bevinni a peptidszekvenciába, és nem lehet különféle díszítéseket végrehajtani a peptidláncon.Ezért alkalmazása is erősen korlátozott.A kémiai szintézis módszerek közé tartozik a szilárd fázisú szintézis és a folyékony fázisú szintézis.A szilárd fázisú szintézisnek jelentős előnye van a folyadékfázisú szintézissel szemben: a reakcióhoz anyagfelesleg használható a teljes kapcsolás biztosítására.A felesleges aminosavak, zsugorító szerek, melléktermékek egyszerű tisztítási műveletekkel eltávolíthatók, elkerülve a bonyolult utófeldolgozási és tisztítási műveleteket, és javítva a munka hatékonyságát, ezért a szilárd fázisú szintézis módszert alkalmazták a legszélesebb körben."A peptidek szintéziséhez szükséges kémiai szintézis nyersanyagok közé tartoznak a kiindulási anyagok, a reagensek és az oldószerek."Minőségük, különösen a kiindulási anyag minősége eltérő hatással lehet az API minőségére.A kiindulási anyag elsősorban a peptidlánc-módosított zsírsavak garantált aminosavszármazékaira, polietilénglikolra, stb. vonatkozik. Ezek fontos szerkezeti fragmensek, az API szerkezetében az anyagok közé sorolhatók, ami közvetlenül összefügg az API minőségével.Ezért a kiindulási anyag ellenőrzésére kell összpontosítanunk.
I. Racionalizálja a kezdeti anyagválasztást
Az ICHQ11 egyértelműen azt javasolja, hogy ha a piacon értékesített vegyi terméket kezdeti nyersanyagként használnak fel, a kérelmezőnek általában nem kell megvitatnia annak ésszerűségét.A piacon értékesített vegyi termékek általában nemcsak gyógyszerek kiindulási anyagaként használhatók fel, hanem a nem gyógyszerészeti piacokon is értékesíthetők.A személyre szabott és szintetizált vegyületek nem tartoznak a piacon értékesített vegyi termékek közé.Bár nincs nem gyógyszeres piac az aminosavak védelmére, hogy megfeleljenek a piacon értékesített vegyi anyagok ICHQ11 definíciójának, ezek kompaktak, kémiailag különállóak és szerkezetileg átlátszóak, könnyen elkülöníthetők és tisztíthatók, és általános analitikai módszerekkel azonosíthatók és tesztelhetők. .Stabil kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, könnyen tárolhatók, szállíthatók és szintetizálhatók
Ii.A kiindulási anyagban lévő releváns anyagok ellenőrzése
A fent említett védő aminosavak fontos szerkezeti részként épülnek be az API szerkezetébe, ami közvetlenül összefügg az API minőségével.Ezért szigorúan ellenőriznünk kell a kiindulási anyag szennyezőanyag-tartalmát, meg kell értenünk ezeknek a szennyeződéseknek az átalakulását és eltávolítását a kialakított folyamatban, és végül tisztázni kell a kapcsolatukat az API-ban lévő szennyeződésekkel.
A polipeptid gyógyszer kiindulási anyagok ismerete
Harmadszor, az oldószer maradéka a kiindulási anyagban
Általánosságban elmondható, hogy a peptidek szilárd fázisú létrehozásának specifitását tekintve nagy mennyiségű oldószert kell használni a peptidgyanta tisztítására az aminosav-kapcsolás és a védelemről való leválasztás minden egyes lépése után.A peptidgyanta feltörésével kapott nyers peptideket szintén HPLC-vel állítják elő és fagyasztva szárítják.Így kicsi a kockázata annak, hogy a védő aminosavakhoz kapcsolódó kis mennyiségű oldószer a végső API-ba kerül.Különös figyelmet kell azonban fordítani az acetát, butil-acetát és alkohol oldószerek maradványaira, mivel ezek az oldószerek mellékhatásokat okozhatnak az aktív aminosavakkal vagy peptidláncokkal az aminosavak aktív kapcsolása során.Például az aminosav-kapcsolás során a maradék ecetsav reakcióba lép a peptidlánc szabadon lévő aminocsoportjával, ami a peptidlánc zárt végét eredményezi;Az aminosavaktivitás során a maradék alkohol oldószer reakcióba léphet az aktív karboxilcsoporttal, ami az aktív aminosav passziválásához, az aminosav ekvivalensének csökkenéséhez vezet, és végső soron tökéletlen aminosav-kapcsolást és peptidszennyeződések hiányát eredményezheti.A cég a butil-acetátot, az alkoholt, a metanolt és az ecetsavat ellenőrzi a COA-ban, példaként a Zheng Yuan Biochemical aminosavára.A butil-acetát standardja ≤0,5% butil-acetát volt, ami valójában 0,10% volt.Az ICHQ3C szerint a butil-acetát háromféle oldószerhez, az ICHQ3C követelményeinek megfelelően 0,5%-ra vagy kevesebbre állítja a szabványt, de figyelembe véve a butil-acetát-amino-acetilezés kockázatot jelenthet, a kutatás szabványosítása érdekében foglalkozzon butil-acetáttal is. megfelelőbb szabványok meghatározásához.
Feladás időpontja: 2023. augusztus 29